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JEM:浙江澳门永利董辰方教授课题组揭示骨质疏松药物或可靶向治疗致命性乳腺癌

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摘要 : 2018年5月4日,国际免疫学领域重要的顶级期刊、洛克菲勒澳门永利出版社的旗舰杂志《Journal of Experimental Medicine》在线发表了浙江澳门永利基础医学院肿瘤中心董辰方教授课题组的最新研究成果

2018年5月4日,国际免疫学领域重要的顶级期刊、洛克菲勒澳门永利出版社的旗舰杂志《Journal of Experimental Medicine》在线发表了浙江澳门永利基础医学院肿瘤中心董辰方教授课题组的最新研究成果 “Inhibition of UGT8 suppresses basal-like breast cancer progression by attenuating sulfatide–αVβ5 axis”,研究揭示了半乳糖神经酰胺转移酶(UGT8)在基底样乳腺癌中的功能与机制。同时,研究人员发现一种治疗骨质疏松的上市药物-唑来膦酸(zoledronic acid)是UGT8的直接抑制剂,可有效抑制基底样乳腺癌细胞的转移。博士生曹骞化,陈星羽作为并列第一作者,董辰方教授为通讯作者。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,大约90%的乳腺癌患者死亡是由于肿瘤细胞的局部浸润和转移。基底样型乳腺癌与三阴性乳腺癌高度类似,具有复发率高、侵袭力和转移能力强、预后差等特征,是恶性程度最高的乳腺癌亚型,目前临床尚无有效的靶向性治疗方案。因此,深入探索基底样乳腺癌的分子标记及发病机制,对于发现乳腺癌转移治疗的药物靶点具有十分重要的意义。

研究对全球5000余例乳腺癌患者的生物信息数据进行分析,发现UGT8在基底样乳腺癌中的表达明显高于其他乳腺癌亚型。不仅如此,研究人员发现转录因子Sox10能促进UGT8的表达,UGT8产生硫苷脂(sulfatide)促进αVβ5的聚合从而激活TGF-β和NFκB信号通路,促进基底样乳腺癌细胞的侵袭以及在小鼠体内的成瘤和转移。更为重要的是,该研究证实一种治疗骨质疏松的上市药物-唑来膦酸是UGT8的直接抑制剂。该研究对唑来膦酸对基底样乳腺癌治疗潜力进行了研究。1.UGT8对比正常细胞和其它亚型在基底样乳腺癌中的表达程度非常高(约4-8倍),有利于作为靶向分子。2.唑来膦酸治疗骨质疏松的上市药物,但并非靶向药物。本研究证实了唑来膦酸是UGT8直接的抑制剂,有潜力成为治疗基底样乳腺癌的靶向药物。3.在细胞和动物模型中,唑来膦酸能有效的抑制基底样乳腺癌细胞细胞的转移,显示较好的疗效。4.唑来膦酸与肿瘤的关系正在被广泛研究,它能改善绝经期或激素分泌缺失的乳腺癌病人,有望成为这类病人的治疗方案。然而没有专门针对基底样乳腺癌的临床实验。近期两个回顾性研究显示,唑来膦酸配合化疗相对于单纯化疗对基底样乳腺癌有明显改善倾向。

因此,这些研究结果结合回顾性研究,唑来膦酸作为一种安全的上市药物,将有望成为治疗基底样乳腺癌细胞的靶向药物。

JEM:浙江澳门永利董辰方教授课题组揭示骨质疏松药物或可靶向治疗致命性乳腺癌
Figure: A proposed model to illustrate a link between UGT8-mediated metabolic flux and oncogenic signaling pathways, leading to breast cancer progression.

原文链接:

Inhibition of UGT8 suppresses basal-like breast cancer progression by attenuating sulfatide–αVβ5 axis

原文摘要:

Basal-like breast cancer (BLBC) is associated with a poor clinical outcome as a result of the few treatment options and poor therapeutic response. Here, we report that elevated expression of urine diphosphate–galactose ceramide galactosyltransferase (UGT8) specifically occurs in BLBC and predicts poor prognosis in breast cancer patients. UGT8 expression is transcriptionally up-regulated by Sox10, triggering the sulfatide biosynthetic pathway; increased sulfatide activates integrin αVβ5-mediated signaling that contributes to BLBC progression. UGT8 expression promotes, whereas UGT8 knockdown suppresses tumorigenicity and metastasis. Importantly, we identify that zoledronic acid (ZA), a marketed drug for treating osteoporosis and bone metastasis, is a direct inhibitor of UGT8, which blocks the sulfatide biosynthetic pathway. Significantly, a clinically achievable dosage of ZA exhibits apparent inhibitory effect on migration, invasion, and lung metastasis of BLBC cells. Together, our study suggests that UGT8 is a potential prognostic indicator and druggable target of BLBC and that pharmacologic inhibition of UGT8 by ZA offers a promising opportunity for treating this challenging disease.

doi:10.1084/jem.20172048

作者:董辰方 点击:

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